B-25 là hậu duệ của một kiểu máy bay trước đó, kế hoạch XB-21 (North American-39) vào giữa thập niên 1930. Kinh nghiệm có được trong việc phát triển chiếc máy bay nói trên sau này được North American sử dụng trong việc thiết kế chiếc B-25 (được gọi là NA-40 trong nội bộ công ty). Một chiếc NA-40 đã được chế tạo, với nhiều cải tiến mà sau này được dùng để thử nghiệm một số sửa đổi có triển vọng. Những sửa đổi này bao gồm kiểu động cơ bố trí hình tròn Wright R-2600, sẽ trở thành tiêu chuẩn cho những chiếc B-25.

Trong năm 1939, chiếc NA-40B được thay đổi và cải tiến được gửi cho Không lực Lục quân Hoa Kỳ để đánh giá. Chiếc máy bay này ban đầu được dự định đóng vai trò ném bom tấn công để xuất khẩu sang Anh và Pháp, cả hai nước đang có nhu cầu rất lớn về loại máy bay này trong giai đoạn đầu của Thế Chiến II. Tuy nhiên, những nước này đã thay đổi ý kiến, chuyển sang xu hướng chọn chiếc máy bay Douglas A-20 Havoc cũng vừa được thiết kế mới. Cho dù không bán được đơn hàng này, chiếc NA-40B vẫn được quan tâm khi Không lực Mỹ đánh giá nó trong vai trò máy bay ném bom hạng trung. Không may thay, chiếc NA-40B bị rơi ngày 11 tháng 4 năm 1939. Dù sao, nó vẫn được đặt hàng đưa vào sản xuất cùng với một kiểu máy bay ném bom hạng trung khác của Lục quân là chiếc Martin B-26 Marauder.

Một kiểu cải tiến của chiếc NA-40B, đặt tên là NA-62, là căn bản để phát triển chiếc B-25 đầu tiên thực sự. Do áp lực về nhu cầu cần có kiểu máy bay ném bom tầm trung cho Lục quân, không có chiếc phiên bản thử nghiệm hay phiên bản hoạt động thử nghiệm nào được chế tạo. Những sự cải tiến cần thiết được tiến hành ngay trong quá trình sản xuất, hay trên các máy bay đang có tại các trung tâm cải tiến dã chiến khắp thế giới.

Một thay đổi đáng kể trong giai đoạn ban đầu của việc sản xuất B-25 là việc thiết kế lại cánh. Trên chín chiếc máy bay đầu tiên, cánh có góc nhị diện cân bằng được sử dụng, trong đó cánh có hướng cố định, thẳng, có góc hơi hướng lên từ thân ra mũi cánh. Thiết kế kiểu này gây ra những vấn đề mất ổn định, do đó, góc nhị diện được đặt âm ở phần ngoài cánh, làm cho kiểu dáng cánh chiếc B-25 có hình hơi dạng cánh hải âu. Các thay đổi khác ít được chú ý trong thời điểm này bao gồm cánh đuôi có diện tích to hơn và giảm độ nghiêng trong.

Có tổng cộng 6.608 chiếc B-25 được chế tạo tại xưởng Fairfax của North American tại Kansas City, Kansas.

Một hậu duệ của chiếc B-25 là kiểu XB-28 Dragon, một phiên bản của B-25 được dự định để hoạt động ở tầm cao. Dù vậy, chiếc máy bay thực sự có ít đặc điểm giống chiếc Mitchell, mà lại có nhiều điểm chung với chiếc B-26 Marauder.